Năm 1623, Chúa Nguyễn sai một phái bộ tới yêu cầu vua Chey Chettha II cho lập đồn thu thuế tại Prei Nokor (Sài Gòn) và Kas Krobei (Bến Nghé). Đây là vùng rừng rậm hoang vắng nhưng cũng là địa điểm qua lại và nghỉ ngơi của thương nhân Việt Nam đi Cao Miên vàXiêm La. Cùng khi đó, người Việt bắt đầu tập trung sinh sống tại xung quanh hai đồn này. Chẳng bao lâu, hai đồn thu thuế trở thành trung tâm của khu thị tứ trên bến dưới thuyền, công nghiệp và thương nghiệp sầm uất.
Vào khoảng năm 1658, Chân Lạp đứng trên bờ vực khủng hoảng đã cầu viện chúa Nguyễn nhằm chống lại người Thái. Năm 1679, chúa Nguyễn cho phép một nhóm người Hoa tị nạn triều Mãn Thanh, gồm hơn 3.000 người đến cư trú ở Biên Hòa (Đồng Nai) và Mỹ Tho.
Năm 1698, chúa Nguyễn cử Lễ Thành Hầu Nguyễn Hữu Cảnh vào Nam, thiết lập chính quyền, các đơn vị hành chính, chia đặt tỉnh lỵ v.v., chính thức xác lập chủ quyền của Đại Việt trên vùng đất mới. Nguyễn Hữu Cảnh lấy xứ Đồng Nai làm huyện Phước Long và xứ Sài Gòn làm huyện Tân Bình (nghĩa là Quảng Bình mới), đặt ra hai dinh Trấn Biên (Biên Hoà) và Phiên Trấn (Gia Định), cho quan vào cai trị. Từ đó, xứ Sài Gòn trở thành huyện Tân Bình và huyện sở đặt ở làng Tân Khai, là trụ sở của dinh Phiên Trấn. Những xóm làng đầu tiên của Sài Gòn là xóm Hòa Mỹ (tức xóm Thủy Trại, gần đường Cường Để), xóm Tân Khai (đường mé sông khoảng cầu Mống), xóm Long Điền, xóm Than, xóm Bàu Sen (cây Mai), xóm Phú Giáo, xóm Lò Bún, xóm Cây Củi, xóm Rẫy Cải, xóm Ụ Ghe. Sài Gòn trở thành một thị trấn đông đúc với hơn một vạn dân và là thủ phủ của dinh Phiên Trấn. Thanh Hà là xã đầu tiên của người Hoa ở, vùng Đồng Nai và Minh Hương là xã đầu tiên của người Hoa tại Tân Bình.
Năm 1790, chúa Nguyễn Phúc Ánh cho đắp thành Gia Định ở làng Tân Khai, lập Gia Định Kinh, làm nơi đóng đô của Nguyễn Ánh chống quân Tây Sơn. Sau khi thống nhất đất nước, năm 1802, vua Gia Long cho lập kinh đô ở Huế, đổi Gia Định Kinh lại thành Gia Định Trấn. Đây là một đơn vị hành chính quản trị cả năm trấn Phiên An, Biên Hòa, Định Tường, Vĩnh Thanh và Hà Tiên. Do dễ gây ra sự nhầm lẫn về danh xưng Trấn, nên năm 1808, Gia Long cho thành lập Gia Định Thành, một cơ quan hành chính cấp cao, thay mặt hoàng đế quản trị 5 trấn. Tại Bắc Hà, Gia Long cũng cho thành lập một đơn vị hành chính tương đương là Bắc Thành.
Năm 1832, Minh Mạng giải tán Gia Định Thành, chia lại 5 trấn do Gia Định Thành quản lý lại thành 6 tỉnh, gọi chung là Nam Kỳ Lục tỉnh. Phiên An trấn trở thành tỉnh Phiên An.
Sau cuộc khởi nghĩa của Lê Văn Khôi, thành Quy bị phá hủy. Một thành mới nhỏ hơn gọi là thành Phụng được xây dựng. Thành này không chống nổi cuộc vây hãm của quân Pháp vài năm sau đó.
