Tháng 2 năm Canh Tý (năm 40), Trưng Trắc cùng với em gái là Trưng Nhị phát động khởi nghĩa ở cửa sông Hát (thuộc địa phận huyện Phúc Thọ - Hà Nội). Những người yêu nước khắp nơi rầm rập kéo về tụ nghĩa ở Mê Linh. Từ Mê Linh, nghĩa quân tiến về xuôi, tiến đánh Luy Lâu (Thuận Thành - Bắc Ninh) - thủ phủ của chính quyền nhà Đông Hán ở Giao Chỉ. Chế độ áp bức của nhà Hán bị quật đổ, Luy Lâu được giải phóng.
Từ lâu người Việt Nam và các tộc người khác ở quận Giao Chỉ, quận Cửu Chân (nay là Thanh Hóa, Nghệ An, Hà Tĩnh), quận Nhật Nam (nay là miền đất từ dãy Hoành Sơn đến Quảng Nam) vô cùng căm giận chế độ áp bức, bóc lột tàn tệ của nhà Đông Hán. Cho nên khi chính quyền nhà Đông Hán bị đánh đổ ở Luy Lâu thì nhân dân trong các quận này hào hứng tham gia cầm vũ khí chống lại lũ quan lại và quân lính nhà Đông Hán.
Được nhân dân khắp nơi ủng hộ, hưởng ứng, nghĩa quân của Hai Bà Trưng đi đến đâu, chính quyền và quân đội nhà Đông Hán tan vỡ đến đấy. Các dân tộc Mán, Lý ở Cửu Chân, Nhật Nam, Hợp Phố (nay thuộc Quảng Đông) đều hưởng ứng. Bọn Tô Định, Thứ sử, Thái thú của nhà Đông Hán thấy nghĩa quân nổi lên như vũ bão, đều hoảng sợ và theo nhau bỏ chạy về Trung Quốc.
Dưới sự lãnh đạo của Hai Bà Trưng, các cuộc khởi nghĩa địa phương được thống nhất thành một phong trào nổi dậy rộng lớn của quần chúng ở khắp nơi, từ miền xuôi đến miền ngược, bao gồm cả người Việt và các dân tộc khác trong nước Âu Lạc cũ.
Chỉ trong một thời gian ngắn, Hai Bà Trưng đã giải phóng được 65 huyện thành, nghĩa là toàn bộ lãnh thổ nước Việt hồi đó. Cuộc khởi nghĩa thành công, đất nước được hoàn toàn độc lập. Trưng Trắc được suy tôn làm vua (Trưng Vương), đóng đô ở Mê Linh:
Đô Kỳ đóng cõi Mê Linh
Lĩnh Nam riêng một triều đình nước ta
Hiểu rõ sự thống khổ của nhân dân nên khi lên ngôi vua, mặc dù chỉ trong thời gian ngắn nhưng Trưng Vương đã có những quyết sách quan trọng như: ra lệnh miễn thuế khóa cho nhân dân trong hai năm, xóa bỏ chế độ lao dịch và binh pháp cũ... Anh hùng dân tộc Trưng Vương đã lập nên và giữ vững nền độc lập, quyền tự chủ dân tộc trong gần 3 năm.
Cuộc khởi nghĩa do Hai Bà Trưng lãnh đạo đã lật nhào chính quyền nhà Đông Hán ở Giao Chỉ và Cửu Chân. Tin này đưa về triều đình nhà Hán. Vua Quang Vũ nhà Hán chuẩn bị cuộc phản công. Năm 42, Quang Vũ sai Phục ba tướng quân là Mã Viện, Lâu thuyền tướng quân là Đoàn Chí đem quân ở các miền Quế Dương, Linh Lăng, Thương Ngô sang nước Âu Lạc đánh Trưng Vương.
Bộ binh của Mã Viện và thủy binh của Đoàn Chí gặp nhau ở Hợp Phố. Ở đây Đoàn Chí mắc bệnh rồi chết, Mã Viện thống suất cả thủy binh của Đoàn Chí. Mã Viện cùng quân đội men theo bờ biển tiến vào Âu Lạc. Đầu tiên quân Hán vào miền đất là tỉnh Hồng Quảng.Từ Hồng Quảng, quân Hán ngược sông Bạch Đằng tiến đến Lục đầu, sau đó tiến vào Lãng Bạc - Tiên Du - Bắc Ninh.
Được tin quân xâm lược nhà Hán do Mã Viện chỉ huy tiến vào Lãng Bạc, Trưng Vương cùng em là Trưng Nhị đem quân từ Mê Linh đánh Mã Viện. Tại đây đã diễn ra một cuộc chiến đấu ác liệt giữa quân ta và bè lũ xâm lược. Quân của Trưng Vương chiến đấu rất dũng cảm, song do thế yếu nên bị thua, phải lui về Cẩm Khê (Yên Lạc - Vĩnh Phúc). Mã Viện đem quân đuổi theo. Sau gần 1 năm anh dũng chống địch, cuối cùng vì sức yếu, quân ta tan vỡ. Hai Bà Trưng về Hát Môn (Phúc Thọ - Hà Nội) rồi gieo mình xuống dòng Hát giang tự tận. Đến đây cuộc kháng chiến do Hai Bà Trưng lãnh đạo về căn bản đã thất bại, nhưng ở nhiều nơi nhân dân và nghĩa quân vẫn tiếp tục chống giặc. Ở quận Cửu Chân, một bộ phận của nghĩa quân do Đô Đương chỉ huy vẫn tiếp tục chiến đấu chống quân xâm lược nhà Đông Hán.
Tháng 11/43, Mã Viện mở đường qua Tạc Khẩu (Yên Mô - Ninh Bình) tiến quân vào Cửu Chân đàn áp nghĩa quân. Các thủ lĩnh địa phương cùng nhân dân nơi đây tiếp tục chiến đấu anh dũng. Hàng trăm thủ lĩnh, hàng ngàn nghĩa quân bị Mã Viện tàn sát. Đất nước ta lại mất quyền độc lập.
Cuộc khởi nghĩa của Hai Bà Trưng tuy chỉ đưa lại độc lập cho đất nước trong gần 3 năm nhưng ý nghĩa lịch sử của cuộc khởi nghĩa ấy lại vô cùng vĩ đại, tiếng vang của nó đời đời bất diệt.
Hai Bà Trưng là biểu tượng của ý chí hiên ngang và khí phách quật cường của dân tộc ta; thể hiện truyền thống yêu nước nồng nàn của phụ nữ Việt Nam "giặc đến nhà, đàn bà cũng đánh" trong những năm 40 sau Công nguyên. Phụ nữ Việt Nam ngay từ thời cổ đại không những khẳng khái, bất khuất mà còn có khả năng lãnh đạo sự nghiệp đấu tranh giải phóng dân tộc và xây dựng đất nước.
