Nhờ gia đình khá giả nên 3 anh em Nguyễn Nhạc, Nguyễn Huệ và Nguyễn Lữ đều được học với thầy giỏi khắp vùng lúc đó là Trương Văn Hiến, người dân quen gọi là Giáo Hiến.

Giáo Hiến vốn từng làm quan cho chúa Nguyễn, nhưng bị quyền thần Trương Phúc Loan trù dập hăm diệt, ông phải trốn vào phủ Quy Nhơn, mở trường dạy học ở đất An Thái. Ông mang theo hoài bão lớn muốn dạy nên lứa học trò có thể diệt loạn thần phò giúp chúa Nguyễn thịnh trị trở lại. Chính ông đã phát hiện ra khả năng khác thường của Nguyễn Huệ. Ông cũng dặn dò 3 anh em nhà Tây Sơn rằng : “Hết lòng giúp chúa Nguyễn để phục hồi nền nhất thống”.

Năm 1771, nhân lúc quyền thần Trương Phúc Loan nắm hết mọi quyền lực, nhưng chỉ lo vơ vét làm giàu khiến dân Đàng Trong cực khổ oán thán, 3 anh em nhà Tây Sơn liền đứng lên khởi nghĩa.

Khẩu hiệu ban đầu của cuộc khởi nghĩa Tây Sơn là diệt Trương Phúc Loan, phò hậu duệ chúa Nguyễn là Nguyễn Phúc Dương. Tuy nhiên sau khi Trương Phúc Loan bị giao nộp cho quân Trịnh, và nhà Tây Sơn đã có được Nguyễn Phúc Dương, thì anh em Tây Sơn lại tìm cách tận diệt hậu duệ của chúa Nguyễn.

Năm 1777 quân Tây Sơn chiếm được Gia Định liền giết hết hoàng tộc chúa Nguyễn, kể cả Nguyễn Phúc Dương (người mà Tây Sơn có khẩu hiệu phò tá ban đầu). Trong hoàng tộc chỉ có Nguyễn Phúc Ánh trốn thoát được.

Sau khi chiếm được Gia Định, mâu thuẫn giữa anh em nhà Tây Sơn bắt đầu lộ diện. Nguyễn Huệ muốn tiến đánh quân chúa Trịnh ở Phú Xuân (lúc này kinh đô Đàng Trong là Phú Xuân đang bị quân chúa Trịnh chiếm), thế nhưng do không rõ tình hình quân Trịnh mạnh yếu thế nào nên Nguyễn Nhạc không đồng ý. Sau đó Nguyễn Hữu Chỉnh báo lại tình hình Phú Xuân thì Nguyễn Nhạc mới đồng ý cho đánh.

Sau khi đánh chiếm được Phú Xuân rồi, Nguyễn Huệ tự tiện đưa quân thẳng tiến ra Bắc Hà, Nguyễn Nhạc biết tin thì không yên tâm với sự phát triển thế lực riêng của Nguyễn Huệ, nên cho quân tiến ra Bắc gọi Nguyễn Huệ trở về.

Nguyễn Huệ từ Bắc Hà trở về mang theo rất nhiều của cải lấy được, Nguyễn Nhạc yêu cầu nộp lại số vàng bạc đã lấy từ kho chúa Trịnh nhưng Nguyễn Huệ không đồng ý.

Nguyễn Huệ cũng đưa ra lý do rằng vùng Thuận Hóa (tức Quảng Bình, Quảng Trị, Thừa Thiên Huế ngày nay) mới lấy được cần củng cố, nên xin ở lại Phú Xuân. Nguyễn Nhạc cũng đành phải đồng ý dù rất không bằng lòng.Ở vùng Thuận Hóa, Nguyễn Huệ tự ý xây dựng thành quách, thưởng cho các quan mà không tấu trình. Nguyễn Nhạc cũng nhiều lần cho gọi Nguyễn Huệ về Quy Nhơn nhưng lần nào Huệ cũng có lý do không đi.

Nguyễn Nhạc cho rằng mình bị xem thường, nên năm 1787, Nhạc đem binh ra Phú Xuân hỏi tội. Nghe tin, Nguyễn Huệ vỗ án nói:

Tội gì mà hỏi? Ðánh Nam dẹp Bắc để giữ vững ngôi báu cho anh, đó là tội à? Còn đất Thuận Hóa này là của ta lấy nơi tay Chúa Trịnh. Ta thọ phong chẳng qua vì tình anh em đó thôi. Chớ đâu phải anh ta cắt đất của mình phong cho ta, mà bắt ta nhất nhất phải tuân theo mệnh lệnh? Công có lại quên, tội không có lại buộc! Sao lại bất công thế. Ta không chịu nổi.

Nói rồi Nguyễn Huệ chạy ra gặp Nguyễn Nhạc.

Nguyễn Nhạc gặp Huệ thì nói:

Làm em mà không nghe lời anh là bất nghĩa, làm tôi mà không nghe lời vua là bất trung. Tôi chạy ngược xuôi buôn bán nuôi cậu từ nhỏ. Tôi chăm sóc mẹ, cậu và mấy đứa em nheo nhóc, để bây giờ cậu phản tôi à?

Nguyễn Huệ cũng lớn tiếng đáp trả, anh em cãi nhau to. Trước mặt quân sĩ hai bên hai anh em cùng mang vũ khí quyết đánh một trận. Quân sĩ hai bên im phăng phắc quan sát chủ tướng để chờ lệnh.

Nguyễn Huệ vẫy tay ra phía sau ra hiệu cho quân sĩ không được can dự vào, Nguyễn Nhạc cũng làm tương tự. Hai bên xông vào đánh nhau nảy lửa, nhưng do từ nhỏ đến lớn học võ cùng một sư phụ, biết hết thế miếng của nhau, nên đánh rất lâu mà không phân thắng bại. Từ chuyện này trong dân gian lưu truyền câu thơ:

Đao đỡ thương rồi thương đỡ đao,
Thương qua đao lại chẳng ai nhường.
Quy Nhơn chiến địa nơi binh dữ,
Huynh đệ tương tàn cảnh đáng thương.

Sau khi đánh nhiều hiệp không phân thắng bại, cả hai đều thở hổn hển vì mệt, nhưng Nhạc mệt và xuống sức hơn do cao tuổi hơn. Lợi dụng tình thế này Nguyễn Huệ đánh Nguyễn Nhạc bị thương nhẹ.

Nguyễn Nhạc tức giận chạy về, cho nổi trống thúc quân lên đánh, Nguyễn Huệ lên ngựa cho quân rút lui. Nghĩ rằng Huệ đã sợ, Nguyễn Nhạc cho quân đuổi gấp.

Đang hăng máu đuổi gấp, Nguyễn Nhạc đột nhiên nghe thấy quân sĩ hò reo dậy đất, phục binh hai bên đổ ra đánh, đồng thời Nguyễn Huệ cũng cho quân quay lại đánh kịch liệt. Quân Nguyễn Nhạc bị bất ngờ không chống nổi, chết rất nhiều, Nguyễn Nhạc đành thúc ngựa chạy thẳng về thành Quy Nhơn cố thủ.

Nguyễn Huệ cho quân đến, nhưng thành Quy Nhơn vốn dễ thủ khó công, cho quân đánh thẳng vào thì sẽ hao tổn rất nhiều lính. Vì thế Nguyễn Huệ quyết định cho quân vậy chặt thành, cắt mọi nguồn lương thực, để Nguyễn Nhạc hết lương phải đầu hàng.

Thế nhưng quân từ Phú Xuân đến lại không đủ vây chặt thành. Theo thư của một số Linh mục Pháp thời đấy còn lưu lại, thì để có 6 vạn quân vây thành Quy Nhơn, Nguyễn Huệ đã cho bắt tất cả đàn ông ở Thuận – Quảng đi lính, khiến nhiều vùng không còn đàn ông nữa.

Nguyễn Nhạc thấy lương thực cạn dần thì lo lắng, viết thư cho Nguyễn Lữ báo tin Nguyễn Huệ tạo phản, nhờ em đến giải vây. Rồi cho người mang thư vượt thành đến Gia Định gửi cho Nguyễn Lữ.

Nguyễn Lữ nhận thư, không rõ tình hình thế nào liền sai Đặng Văn Trấn đem binh cứu anh mình. Thế nhưng Nguyễn Huệ đoán biết Nhạc sẽ nhờ Lữ đến cứu, nên sai quân mai phục sẵn ở Phú Yên. Quân của Đặng Văn Trấn đến Phú Yên thì bị đánh bất ngờ nên tan tác, tướng Đặng Văn Trấn bị bắt sống.

Thấy Nguyễn Nhạc không chịu hàng, Nguyễn Huệ tìm cách công thành nhưng không hạ được, liền chiếm núi Long Cốt, rồi đưa đại bác lên núi cao bắn vào thành, những vị trí xung yếu trong thành đều bị phá.

Đạn pháo bắn rung cả thành khiến gia quyến Nguyễn Nhạc lo lắng, Nguyễn Nhạc phải lên mặt thành kêu khóc với Nguyễn Huệ rằng: “Bì oa chử nhục, đệ tâm hà nhẫn”.

Trước đây Nguyễn Nhạc không dám nói thật cho mẹ biết, giờ không thể dấu được nên đành nói thật. Bà mẹ biết được thì ra khỏi thành gặp Nguyễn Huệ, rồi sau đó Nguyễn Lữ cũng đến nói thêm, nhờ đó anh em mới được giải hòa

Sau sự việc việc, để tiện cho anh em cai quản các nơi, tháng 4 năm 1787, Nguyễn Nhạc đã phân chia như sau:

Sau sự phân chia đó, Nguyễn Nhạc và Nguyễn Huệ vẫn ngầm mâu thuẫn. Tuy nhiên, năm 1788, sau khi sai Nguyễn Duệ đánh Nguyễn Huệ không thành, Nguyễn Nhạc nhụt chí, lui về trao quyền cho Nguyễn Huệ làm vua Quang Trung và cầu khẩn em mang gấp đại binh vào cứu Nam Bộ (theo chiếu lên ngôi của Quang Trung). Lúc này, Nguyễn Phúc Ánh ngày một mạnh lên nhờ được lòng người dân Nam Bộ, khiến Nguyễn Nhạc không thể kìm chế.

Tuy nhiên năm 1789, vua Quang Trung còn bận rộn với quân Thanh và ổn định Bắc Hà. Đến năm 1792, Nguyễn Nhạc thua Nguyễn Phúc Ánh ở cửa Thị Nại, vua Quang Trung đang chuẩn bị vào Nam thì qua đời…