Do kế hoạch khởi nghĩa bị lộ thực dân Pháp kịp thời đối phó. Chúng lập tức huy động các lực lượng tiến hành một chiến dịch khủng bố trắng cực kỳ tàn khốc. Hàng chục xe chở đầy lính được tung đi săn lùng quân du kích, càn quét các vùng khởi nghĩa. Hai mươi máy bay được huy động đi ném bom các vùng có quần chúng nổi dậy như Năm Thôn, Cai Lậy, Chợ Giữa, Càng Long (Mỹ Tho). Chúng còn dùng dây thép xuyên qua bàn tay hoặc bắp chân người, câu thành từng chuỗi rồi quẳng xuống biển. Trong thời gian từ ngày 23-11-1940 đến ngày 31- 12-1940, ở các tỉnh Gia Định, Mỹ Tho, Cần Thơ, Long Xuyên, thực dân Pháp bắt 5.848 người. Hàng ngàn người bị xử tử, bị đày ra Côn Đảo, đi các trại tập trung Tà Lài, Bà Rá.
Lực lượng nghĩa quân ít ỏi còn lại rút về Truông Mít (Thủ Dầu Một), Bình Hoà, Bình Thành trong vùng Đồng Tháp và rừng U Minh để củng cố lực lượng.
Do thời cơ chưa xuất hiện, khởi nghĩa Nam Kỳ đã thất bại. Song, cuộc khởi nghĩa biểu lộ lòng căm thù sâu sắc của nhân dân với đế quốc, tinh thần anh dũng quật khởi của quần chúng cách mạng. Cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ cùng với cuộc khởi nghĩa Bắc Sơn "là những tiếng súng báo hiệu cho cuộc khởi nghĩa toàn quốc, là bước đầu đấu tranh bằng vũ lực của các dân tộc Đông Dương”.
