Sinh năm 1828 (có tài liệu nói là 1830) ở làng Bùi Chu, huyện Hưng Nguyên tỉnh Nghệ An, trong một gia đình theo đạo Gia tô. Thuở ấu thơ, ông học chữ Nho với cha là Nguyễn Quốc Thứ-một người hay chữ, một thầy thuốc bắc có tiếng. Sau khi cha mất, Ông theo học với các thầy đồ trong vùng như ông Tú Giai, ông Cống sinh tên Hựu, ông huyện Địa Linh. Những năm tháng ông nổi tiếng "thần đồng".
Năm 27 tuổi ông được Giám mục Gauthier ( Ngô Gia Hậu) mời vào chủng viện Tân ấp, thuộc xứ Xã Đoài để dạy chữ Hán cho giám mục và được giám mục dạy lại tiếng Pháp cùng các kiến thức khoa học châu Âu.
Năm 30 tuổi(1858), thấy Nguyễn Trường Tộ là thanh thiếu niên có chí và thông minh, giám mục Gauthier đã đưa qua Hương Cảng, Xinhgapo, Thuỵ sĩ, Rôma(ý) rồi cuối cùng sang Paris(Pháp) theo học trong gần 2 năm. Chỉ với thời gian ngắn ngủi này, chàng trai xứ Nghệ đất Việt đã miệt mài học tập tiếp thu tri thức khoa học hiện đại, tìm hiểu thực tế xã hội phương Tây, ngõ hầu nay mai giúp ích cho quê hương đất nước.
Năm 1861, Nguyễn Trường Tộ về nước, giữa lúc thực dân Pháp đang lần lượt chiếm lục tỉnh Nam Kỳ, ông miễn cưỡng làm chức Từ hàn (phiên dịch) cho Pháp. Năm 1862, đô đốc Bonard mở cuộc chiến xâm lược Việt Nam, Ông xin thôi, không làm việc cho Pháp nữa. Thời gian này ông đem những hiểu biết của mình giúp ích cho quê hương đất nước. việc đầu tiên là ông hướng dẫn dân làng Xuân Mỹ , một nơi khí độc, đất xấu đi đến một vùng đất mới, xây dựng làng xóm trù phú, đường xá dọc ngang như bàn cờ (Xuân Mỹ nay là xã Nghi Đồng, huyện Nghi Lộc, Tỉnh Nghệ An). Năm 1862-1863, ông thiết kế xây dựng toà nhà nguyện của dòng tu nữ ở Gài Gòn. Năm 1864-1866 ông thiết kế xây dựng 4 ngôi nhà trong giáo khu Xã Đoài. mấy công trình này của ông thuộc về những công trình kiến trúc đầu tiên theo kiểu châu Âu, giữa thế kỷ XIX. cùng thời gian này, ở quê nhà, ông đã giúp Tổng đốc Nghệ An Hoàng Kế Viêm đào kênh sắt, một công trình xưa Hồ Quý Ly dự định làm mà không xong.
Cũng trong thập kỷ 60 này, Nguyễn Trường Tộ đã liên tiếp gửi lên triều đình Huế 59 bản điều trần đề xuất canh tân xây dựng đất nước giàu mạnh. Gần sáu chục bản diều trần này đề cập đủ mọi lĩnh vực. các mặt chủ yếu:
-Về mặt kinh tế: Nguyễn Trường Tộ quan tâm đến công, nông, thương nghiệp. Mở mang buôn bán trong nước và giao thương với nước ngoài, mời các công ty nước ngoài đến giúp ta khai thác tài lợi, sửa đổi thuế khoá làm sao cho " nước giàu dân củng giàu"....
- Về mặt văn hoá - giáo dục: Nguyễn Trường Tộ đề xuất cải cách phong tục, chủ trương coi trọng dân, sửa đổi chế độ thi cử mở mang việc học hành, thay đổi nội dung giáo dục, lấy quốc âm thay thế chữ Hán, lập trại tế bần Viện Dục Anh...
- Về mặt ngoại giao: Nguyễn Trường Tộ phân cấp cho triều đình thấy rõ cục diện chính trị trên toàn thế giới thời đó, những mâu thuẫn về quyền lợi giữa Pháp với Anh và Tây Ban Nha, khuyên triều đình nên ngoại giao trực tiếp với chính phủ Pháp tìm cách ngăn chặn âm mưu xâm lược của bọn Pháp bên này, khéo léo chọn thời cơ lấy lại 6 Tỉnh Nam Kỳ, xác lập " tư thế làm chủ đón khách"....
- Về mặt quân sự: Nguyễn Trường Tộ, thời đó, tuy " chủ hoà" nhưng không có tư tưởng " chủ hàng " một cách nguyên tắc. Ông khuyên Triều đình cải tu võ bị, trọng võ trọng văn, ưu ái người lính, biên soạn binh pháp, đào tạo sĩ quan, mua sắm tàu thuyền vũ khí, xây dựng phòng tuyến cả ở Thành thị và ở Nông thôn , đề phòng quân Pháp xâm lược lan ra cả nước....
Dẩu rằng tất cả những đề xuất canh tân của Nguyễn Trường Tộ lúc bấy giờ chưa thật tối hảo, chưa vượt ra khỏi ý thức hệ phong kiến, nhưng những điều trần và luận văn của ông là những công trình trí tuệ quý giá, vượt xa tầm nhìn của các bậc thức giả đương thời. Vị thế danh nhân Nguyễn Trường Tộ chính là ở đây.
Tiếc rằng, triều đình Huế hẹp hòi bảo thủ, bế quan toả cảng, lại vì riêng tư lợi quyền, làm sao hiểu nổi tư tưởng canh tân, trí tuệ lỗi lạc của ông. Tiếc thương cho một tài năng. Ông mất vì một cơn bệnh hiểm nghèo, âm thầm ra đi ở làng quê Bùi Chu ngày 10 tháng 10 năm Tự Đức thứ 24 tức là ngày 23-11 năm 1871, từ giã cõi dương với niềm ân hận:
" Nhất thất túc, thành thiên cổ hận
Tái hồi đầu, thị bách niên cơ..."
(Một kiếp sa chân, muôn kiếp hận
Ngoảnh đầu cơ nghiệp ấy trăm năm...)
