Ngày 8 tháng 7 năm 1497, hạm đội 4 tàu của Vasco da Gama rời cảng Lisbon để bắt đầu chuyến thám hiểm. Ông trực tiếp làm thuyền trưởng chiếc tàu lớn mang tên São Gabriel.
Trải qua muôn vàn khó khăn và gian khổ trên đường đi, đến ngày 20/ 5/1498, Da Gama tới được Calicut, Ấn Độ.
Đến tháng 9/1499, ông và các thủy thủ còn sống sót của mình trở về đến Bồ Đào Nha. Ông được thưởng hậu hĩnh nhờ việc hoàn thành tấm bản đồ mà những nhà thám hiểm Bồ đã phải vẽ trong 80 năm.
Sau đó ông được phong là chức "Đô đốc Ấn Độ Dương" và được quyền cai quản vùng Sines.
Không những thế ông còn được ban tước và trở thành bá tước của Vidigueira, người Bồ Đào Nha đầu tiên không mang dòng máu hoàng tộc.
Từ đó về sau còn thêm 2 lần ông du hành đến Ấn Độ vào năm 1502 và năm 1524. Tuy nhiên, lần thứ 3 tới Ấn Độ năm 1524 ông bị mắc bệnh sốt rét và mất không lâu sau đó.
Chính Vasco Da Gama là người đã mở ra "kỷ nguyên vàng"cho Bồ Đào Nha khi nước này trở thành một trong những đế quốc đầu tiên.
Để tưởng nhớ công ơn của ông, tên của ông đã được đặt cho tên của một hải cảng đó là Hải cảng Vasco da Gama ở Goa. Và tên của ông cũng được đặt cho một miệng núi lửa lớn trên Mặt Trăng. Và tên của ông còn được đặt cho một số đội bóng ở Brasil,...
Ông là người xếp thứ 86 trong danh sách 100 nhân vật ảnh hưởng nhất của lịch sử của Michael H. Hart.
