Ông nội Nguyễn Xí là Nguyễn Hợp, cha là Nguyễn Hội. Nguyễn Hợp dời nhà đến sống tại làng Thượng Xá, huyện Chân Phúc nay là xã Nghi Hợp, huyện Nghi Lộc, Nghệ An. Tại đây Nguyễn Hợp đã cùng Nguyễn Hội khai dân lập ấp, mở mang nghề làm muối. Nguyễn Hội sinh hai con trai: Nguyễn Biện và Nguyễn Xí. Cha con Nguyễn Hội và Nguyễn Biện thường chở muối ra bán ở vùng Lương Giang, huyện Thiệu Hoá - Thanh Hoá, do đó rất thân quen với Lê Lợi khi đó là phụ đạo ở Lam Sơn.
Năm lên 9 tuổi (1405), Nguyễn Xí đến gặp Lê Lợi lần đầu. Cùng năm ấy cha ông bị hổ vồ chết tại quê nhà Thượng Xá, ông theo anh đến làm người nhà Lê Lợi. Khi hơi lớn, Nguyễn Xí đã tỏ ra vũ dũng hơn người, được Lê Lợi quý như con cháu trong nhà.
Lê Lợi sai ông nuôi một đàn chó săn 100 con. Ông chia cơm, dùng hiệu chuông dạy chó rất tài, cả đàn răm rắp nghe theo lệnh. Lê Lợi cho rằng ông có tài làm tướng nên sai ông quản đội Thiết đột thứ nhất.
