Ông xuất thân trong gia đình nhà nho. Cha ông là Nguyễn Đình Huy, người làng Bồ Điền, xã Phong An [3], huyện Phong Điền, tỉnh Thừa Thiên; nay thuộc huyện Phong Điền, tỉnh Thừa Thiên-Huế. Lớn lên, ông cưới vợ ở đây và đã có hai con (một trai và một gái). Mùa hạ, tháng 5 năm Canh Thìn (1820) Tả quân Lê Văn Duyệt được triều đình Huế phái vào làm Tổng trấn Gia Định Thành. Đến đầu mùa thu, Nguyễn Đình Huy đi theo Tả quân, để tiếp tục làm thư lại ở Văn hàn ty thuộc dinh Tổng trấn. Ở Gia Định, ông Huy có thêm người vợ thứ là bà Trương Thị Thiệt, người làng Tân Thới, sinh ra bảy con (4 trai, 3 gái) và Nguyễn Đình Chiểu chính là con đầu lòng.
