Mã Viện được vua Hán phong làm Phục ba tướng quân, chỉ huy đạo quân xâm lược gồm hai vạn quân tinh nhuệ, hai nghìn xe, thuyền các loại và nhiều dân phu. Tháng 4 năm 42, quân Hán tấn công Hợp Phố. Quân ta ở Hợp Phố đã anh dũng chống trả rồi rút lui.
Mã Viện chiếm được Hợp Phô, liền chia quân thành hai đạo thuỷ, bộ tiến vào Giao Chỉ. Đạo quân bộ theo bờ biển, đẵn cây mở đường mà đi, chúng lẻn qua Quy Môn Quan, xuống vùng Lục Đầu. Đạo quân thuỷ từ Hợp Phố vượt biển vào sông Bạch Đằng, rồi ngược lên vùng Lục Đầu. Tại đây, hai cánh quân thuỷ, bộ hợp lại ở Lãng Bạc.
Hai Bà Trưng kéo quân đến vùng Lãng Bạc để nghênh chiến. Cuộc chiến đấu diễn ra quyết liệt.
Quân ta lùi về giữ Cổ Loa và Mê Linh. Mã Viện truy đuổi ráo riết, quân ta phải rút về Cấm Khê. Tại đây, quân ta ra sức cản địch, giữ từng xóm làng, tấc đất. Cuối cùng, tháng 3 năm 43, Hai Bà Trưng đã hi sinh oanh liệt trên đất Cẩm Khê.
Sau khi Hai Bà Trưng mất, cuộc kháng chiến vẫn tiếp tục đến tháng 11 năm 43. Mùa thu năm 44, Mã Viện thu quân trở về Trung Quốc. Quân đi mười phần, khi về chỉ còn bốn, năm phần.
