Năm 34 sau tây lịch, nhà Đông Hán sai Tô Định sang làm Thái thú quận Giao Chỉ.
Tô Định là một người tham lam tàn bạo. Dân chúng vô cùng oán hận, Lạc hầu, Lạc tướng cũng căm hờn. Còn Lạc tướng huyện Châu Diên là Thi Sách, mưu tính việc chống quân Tàu. Tô Định hay được bèn giết Thi Sách đi. Vợ Thi Sách là Trưng Trắc nổi lên đánh Tô Định để báo thù cho chồng, rửa hận cho nước.
Trưng Trắc là con gái Lạc tướng Mê Linh, nay thuộc tỉnh Phúc Yên. Khi bà cùng em là Trưng Nhị phất cờ khởi nghĩa thì các Lạc tướng và dân chúng hưởng ứng rất đông. Chẳng bao lâu, quân Hai Bà Trưng tràn đi khắp nơi, chiếm được 65 thành trì. Tô Định chống cự không lại trốn chạy về Tàu. Hai Bà lên ngôi vua, đóng đô ở Mê Linh (năm 40 sau tây lịch). Dân chúng vui mừng độc lập.
Trưng Nữ Vương trị vì được hơn một năm thì nhà Đông Hán sai danh tướng là Mã Viện đem binh sang đánh. Quân của Mã Viện là quân thiện chiến, quân ta thì mới nhóm lên, nhưng nhờ sự dũng cảm, quân ta thắng được mấy trận đầu. Quân giặc phải rút về đóng ở vùng Lãng Bạc (tức gần Hồ Tây ở Hà Nội bấy giờ). Sau đó, Mã Viện được thêm viện binh, dùng mưu lừa quân ta kéo lên mạn thượng du rồi đánh úp. Hai Bà thua trận nên rút quân về giữ Mê Linh.
Mùa thu năm 43, Mã Viện đem binh vây đánh thành Mê Linh. Quân ít, thế cùng. Hai Bà phải bỏ chạy. Mã Viện xua quân đuổi theo. Hai Bà nhảy xuống sông Hát (chỗ sông Đáy đổ ra sông Hồng Hà) trầm mình để khỏi sa vào tay giặc.
Hai Bà Trưng làm vua không được bao lâu nhưng là hai vị anh thư cứu quốc đầu tiên của nước ta nên được hậu thế sùng bái đời đời.
Hiện nay, ở làng Hát Môn, thuộc huyện Phúc Thọ, tỉnh Sơn Tây và làng Đồng Nhân, gần Hà Nội, có đền thờ Hai Bà, hàng năm, đến ngày mồng sáu tháng hai âm lịch là ngày hội để nhớ ơn hai vị nữ tướng.
