Từ giữa năm 1961, Mỹ-Diệm đã tiến hành cuộc “chiến tranh đặc biệt”. Đó là cuộc chiến tranh “dùng người Việt Nam đánh người Việt Nam”, kết hợp những thủ đoạn chiến tranh xâm lược tàn bạo của đế quốc có vũ khí và trang bị kỹ thuật hiện đại với những biện pháp khủng bố, đàn áp dã man. Lực lượng chủ yếu của Mỹ-ngụy trong chiến tranh đặc biệt là quân đội của ngụy quyền tay sai do Mỹ tổ chức, trang bị, huấn luyện và chỉ huy. Tiến hành cuộc “chiến tranh đặc biệt”, ngoài mục đích xâm lược miền Nam Việt Nam, đế quốc Mỹ còn âm mưu biến miền Nam Việt Nam thành nơi thí nghiệm cuộc chiến tranh đó để rút kinh nghiệm đàn áp phong trào giải phóng dân tộc, đe doạ các nước mới giành được độc lập, bắt các nước đó phải chấp nhận chính sách thực dân mới. Để tiến hành“chiến tranh đặc biệt”, đế quốc Mỹ đề ra kế hoạch Xtalây-Taylo với 3 biện pháp chiến lược:1- Tăng cường xây dựng lực lượng quân ngụy, dùng lực lượng quân ngụy mạnh do cố vấn Mỹ chỉ huy, được một số đơn vị quân Mỹ yểm trợ, áp dụng chiến thuật cơ động bằng máy bay lên thẳng và xe thiết giáp nhanh chóng đập tan lực lượng cách mạng lúc còn đang nhỏ, yếu.2- Giữ vững thành thị, xây dựng bộ máy kìm kẹp ngụy quyền thật mạnh để ngăn chặn phong trào đấu tranh chính trị của quần chúng, khống chế, dập tắt các cuộc đấu tranh cách mạng ở nông thôn, bình định đồng bằng, lập ấp chiến lược.  3- Ra sức phong toả biên giới, kiểm soát ven biển, cắt đứt sự chi viện từ miền Bắc, cô lập cách mạng miền Nam. Thực hiện kế hoạch này, đế quốc Mỹ hy vọng chuyển sang thế tiến công để giành lại thế chủ động hòng “bình định” xong miền Nam trong vòng 18 tháng.Ngày 18-2-1962, Mỹ lập Bộ chỉ huy viện trợ quân sự Mỹ tại Việt Nam MACV (Military Assistance Command in Vietnam) do đại tướng P.D. Hackin đứng đầu để trực tiếp chỉ huy cuộc chiến tranh xâm lược miền Nam Việt Nam. Cuối năm 1962, quân Mỹ ở miền Nam Việt Nam đã lên tới 11.300 tên, gồm 13 đại đội máy bay trực thăng, 5 đại đội máy bay trinh sát, oanh tạc, vận tải, 4 phi đội phản lực chiến đấu với 257 máy bay các loại, 8 đại đội công binh, thông tin và 1 đơn vị thuộc lực lượng đặc biệt, thực chất là quân chiến đấu Mỹ với nhiều xe thiết giáp. Số tàu, xuồng chiến đấu của Mỹ-ngụy tham gia các cuộc hành quân càn quét gồm 331 chiếc. Để tăng cường quân ngụy, Mỹ đã tăng viện trợ quân sự lên gấp bội, từ 321,7 triệu USD (trong đó có 80 triệu USD vũ khí) cho tài khoá năm 1961-1962, đến tài khoá 1962-1963 đã lên tới 675 triệu USD (có 100 triệu USD vũ khí). Vì thế quân ngụy đã tăng nhanh, từ 16 vạn quân chính quy năm 1960 lên 20 vạn quân trong năm 1961 và 36,2 vạn quân trong năm 1962. Quân số lực lượng bảo an từ 70.000 tên năm 1960 lên 174.500 tên năm 1962. Lực lượng dân vệ gồm 128 đại đội và hơn 1.000 trung đội, 2.000 tiểu đội làm lực lượng chiếm đóng, kìm kẹp nhân dân ở ấp, xã.Mỹ-Ngụy coi bình định, dồn dân, lập ấp chiến lược là nội dung cơ bản, là “xương sống” của chiến lược “chiến tranh đặc biệt”, là biện pháp chủ yếu để tiến hành cuộc chiến tranh tổng lực, trong đó hành quân càn quét, đánh phá, triệt hạ làng mạc, dồn dân, chiếm đóng, khống chế quần chúng là chính. Từ tháng 8-1962, Ngô Đình Diệm cho công bố: “kế hoạch lập ấp chiến lược toàn quốc”, lập ấp chiến lược được nâng lên thành “quốc sách”, với ý đồ đến hết năm 1962 tập trung được 10 triệu dân ở nông thôn vào 1.600 - 1. 700 ấp chiến lược. Năm 1961, khi bắt đầu thí điểm lập ấp chiến lược ở miền Nam, Mỹ-nguỵ đã mở 1.253 cuộc hành quân càn quét từ cấp tiểu đoàn trở lên, tăng hơn năm 1960 gấp 4 lần. Năm 1962 chúng tổ chức 2.577 cuộc hành quân, trong đó có trên 200 cuộc hành quân bằng“trực thăng vận”. Đầu tháng 1-1962, đế quốc Mỹ bắt đầu thủ đoạn hết sức dã man là rải chất độc hoá học vào các vùng căn cứ.Với tất cả những cố gắng trên, địch thu được một số kết quả, nhất là trên mặt trận“bình định”, gom dân, lập ấp chiến lược, gây cho cách mạng miền Nam những khó khăn, tổn thất.Tháng 1-1961, Bộ Chính trị Trung ương Đảng đã họp để đánh giá tình hình miền Nam sau khi Đồng khởi và vạch ra phương hướng và nhiệm vụ công tác trước mắt của cách mạng miền Nam. Bộ Chính trị quyết định đẩy mạnh hơn nữa cuộc đấu tranh chính trị, đồng thời đẩy mạnh đấu tranh vũ trang lên song song với đấu tranh chính trị; tiến công địch cả 2 mặt chính trị và quân sự. Phải ra sức xây dựng lực lượng chính trị và quân sự, xây dựng và mở rộng căn cứ địa, tạo điều kiện và nắm mọi thời cơ để đánh đổ chính quyền Mỹ-Diệm. Bộ Chính trị quyết định giao cho Quân ủy Trung ương và Ban Thống nhất giúp Trung ương chỉ đạo công tác quân sự ở miền Nam, quyết định kiện toàn Trung ương cục miền Nam và kiện toàn các cấp uỷ, tăng cường cán bộ, tăng cường việc tiếp tế các phương tiện, vũ khí, tài chính và mở rộng giao thông liên lạc với miền Nam.Ngày 15-2-1961, các lực lượng vũ trang cách mạng được thống nhất thành Quân giải phóng miền Nam Việt Nam.Tính đến cuối năm 1961, quân và dân miền Nam đã phá thế kìm kẹp ở 8.118 thôn, giải phóng hoàn toàn 3.610 thôn với 6,5 triệu/14 triệu dân.Ngày 16-2-1962, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam họp Đại hội lần thứ nhất tại Kà Tum (Tây Ninh). Đại hội đã bầu ra ủy ban Trung ương chính thức của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam, gồm 52 vị. Trong đó, Đoàn Chủ tịch ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam gồm:Chủ tịch: Luật sư Nguyễn Hữu ThọCác Phó Chủ tịch:Bác sĩ Phùng Văn CungÔng Võ Chí CôngKiến trúc sư Huỳnh Tấn PhátĐại đức Sơn VọngÔng Ybih AlêôTổng Thư ký ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng:Giáo sư Nguyễn Văn HiếuĐại hội lần thứ nhất Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam tuyên bố tiếp tục theo đuổi mục tiêu: Đấu tranh giành độc lập dân tộc, bảo vệ tự do dân chủ và đời sống ấm no hạnh phúc cho nhân dân, thực hiện một chính sách ngoại giao hoà bình, trung lập. Mười chủ trương trước mắt của Mặt trận đã cụ thể hoá Chương trình hành động Mười điểm công bố ngày 20-12-1960, nhằm đáp ứng yêu cầu của tình hình mới, khi Mỹ đã tiến hành “chiến tranh đặc biệt”, ráo riết thực hiện kế hoạch bình định Xtalây-Taylo-Nâuting. Trước mắt, Đại hội đòi đế quốc Mỹ phải chấm dứt chiến tranh, lập lại hoà bình ngay, phải rút quân Mỹ ra khỏi miền Nam Việt Nam, thủ tiêu kế hoạch Xtalây-Taylo-Nâuting; phải huỷ bỏ quốc hội và hiến pháp của chế độ ngụy hiện thời, bầu quốc hội và xây dựng hiến pháp mới; phải bỏ lệnh khẩn cấp và chủ trương quân sự hoá các giới, thả tất cả chính trị phạm, giải tán các trại tập trung; chống độc quyền kinh tế, đòi quyền lợi kinh tế cụ thể cho các giới, bảo vệ các ngành công nghiệp dân tộc.
Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trân Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam ra mắt tại
Đại hội lần thứ nhất (16-2-1962).Dưới ngọn cờ đoàn kết cứu nước của Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam, do Đảng lãnh đạo, phong trào cách mạng miền Nam đã giữ vững và phát triển mạnh mẽ. Ngay từ những ngày đầu, kế hoạch lập “ấp chiến lược” của địch đã vấp phải sự chống đối kiên quyết của đồng bào miền Nam. Việc dồn dân, lập “ấp chiến lược”đã không diễn ra như ý muốn của địch. Một số “ấp chiến lược” bị phá ngay từ lúc mới thành lập. Một số bị phá đi phá lại nhiều lần. Một số ấp đã biến thành làng chiến đấu của nhân dân.
Luật sư Nguyễn Hữu Thọ, Chủ tịch Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam duyệt một đơn vị vũ trang giải phóng miền Nam Việt Nam.Trong năm 1962, quân và dân miền Nam đã đánh 19.108 trận, giết và làm bị thương 55.119 tên địch (có 324 tên Mỹ), bắt 5.118 tên (có 2 tên Mỹ), nâng số lính đào ngũ, rã ngũ lên hơn 16.000 tên, thu 8.846 súng các loại, bắn rơi 61 máy bay, phá huỷ 317 xe quân sự (có 32 xe bọc thép). Ngày 2-1-1963, chiến thắng vang dội của quân và dân miền Nam ở ấp Bắc (xã Tân Phú, huyện Cai Lậy, Mỹ Tho) đã làm cho đồng bào thêm tin tưởng vào khả năng đánh thắng giặc Mỹ xâm lược. Tại đây, lần đầu tiên, với số quân ít hơn địch mười lần, quân và dân miền Nam đã đánh thắng trận càn quét của trên 2.000 tên địch, thuộc đủ các binh chủng, sử dụng hàng chục máy bay lên thẳng và xe bọc thép M.113. Chiến thắng ấp Bắc đánh dấu sự chuyển biến về chất của chiến tranh cách mạng ở miền Nam, đánh dấu bước trưởng thành của lực lượng vũ trang cách mạng. Chiến thắng ấp Bắc báo hiệu khả năng đánh thắng những chiến thuật cơ động bằng máy bay lên thẳng và xe tăng, thiết giáp của Mỹ-ngụy, đồng thời nêu bật sức mạnh của lực lượng đấu tranh chính trị kết hợp với đấu tranh vũ trang.Sau chiến thắng này, theo chủ trương của Đảng, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam đã phát động “Thi đua ấp Bắc, diệt giặc lập công”, kiên quyết tiến công tiêu diệt địch, làm phá sản chiến thuật “trực thăng vận” và “thiết xa vận” của chúng.  Đi đôi với cuộc đấu tranh về quân sự, phá“ấp chiến lược” là những cuộc đấu tranh chính trị rộng lớn, mãnh liệt, thu hút mọi tầng lớp nhân dân tham gia. Trong năm 1963, toàn miền Nam có 34 triệu lượt người tham gia đấu tranh chính trị. Nhân dân đã phá hoàn toàn 2.895 “ấp chiến lược” trong số 6.164 ấp do địch lập ra, số còn lại đã bị phá đi phá lại 5.950 lần ấp. Nhân dân cũng đã phá được thế kìm kẹp, giành quyền làm chủ ở 12.000 thôn trong tổng số 17.000 thôn toàn miền Nam, giải phóng hơn 5 triệu dân trong tổng số 14 triệu dân toàn miền Nam. Hơn 1,5 triệu ha trên tổng số 3,5 triệu ha ruộng đất đã về tay nông dân; hơn 23.000 thanh niên đã tòng quân. Hàng nghìn “ấp chiến lược” đã biến thành làng chiến đấu.  Do tác động của đấu tranh vũ trang và phong trào phá “ấp chiến lược” ở các vùng nông thôn, phong trào đấu tranh chính trị của công nhân, nhân dân lao động, học sinh, sinh viên, tín đồ Phật giáo ở đô thị phát triển rộng khắp. Mỹ-ngụy lún sâu vào thế bị động, lúng túng, mâu thuẫn trong nội bộ ngụy quyền Sài Gòn càng thêm sâu sắc. Nổi bật trong phong trào đô thị thời gian này là cuộc đấu tranh của tín đồ Phật giáo. Điển hình là cuộc đấu tranh ở Huế ngày 22-5-1963, đòi được treo cờ Phật nhân lễ Phật đản; là cuộc đấu tranh ở Đà Nẵng, Sài Gòn; là vụ tự thiêu của Hoà thượng Thích Quảng Đức (ở Sài Gòn), vụ tự thiêu của Đại đức Thanh Tuệ và Hoà thượng Thích Tiêu Diêu (ở Huế) để phản đối chính sách khủng bố của chính quyền Ngô Đình Diệm, gây xúc động lớn trong mọi tầng lớp nhân dân, tác động đến cả ngụy quân, ngụy quyền. Đỉnh cao của phong trào đấu tranh chính trị ở các đô thị miền Nam là cuộc xuống đường đấu tranh của 70 vạn nhân dân Sài Gòn ngày 16-6-1963, và cuộc tổng bãi khoá của học sinh, sinh viên Sài Gòn tháng 8-1963. Sau 1 năm rưỡi thực hiện kế hoạch Xtalây-Taylo vẫn không cứu vãn được tình thế nguy ngập của ngụy quân, ngụy quyền, Mỹ cho rằng nguyên nhân chính của tình hình đó là do bọn tay sai Ngô Đình Diệm bất tài, bất lực. Chúng chuẩn bị “thay ngựa giữa dòng”. Mâu thuẫn giữa Mỹ và tay sai trở nên gay gắt. Trong nội bộ ngụy quyền, ngụy quân, mâu thuẫn cũng không thể dàn xếp được. Tháng 11-1963, đế quốc Mỹ làm đảo chính, lật đổ Ngô Đình Diệm, đưa Dương Văn Minh rồi Nguyễn Khánh lên thay. Nhưng bọn tay sai mới tiếp tục đấu đá nhau và không chống đỡ nổi cuộc tiến công nổi dậy ngày càng mạnh mẽ của quân và dân miền Nam.Từ tháng 3-1964, đế quốc Mỹ thực hiện kế hoạch mới, kế hoạch Giônxơn - Mắc Namara, nhằm bình định miền Nam trong vòng 2 năm (1964-1965). Chúng lập ra bộ chỉ huy liên hợp Việt-Mỹ, tăng thêm 6.000 cố vấn và lính chiến đấu Mỹ, đưa số quân Mỹ ở miền Nam lên 2 vạn tên vào cuối năm 1964.Âm mưu mới của Mỹ đã vấp phải sức phản kháng vô cùng mãnh liệt của các tầng lớp nhân dân cả nước, trực tiếp là nhân dân miền Nam. Phong trào chống Mỹ-Khánh từ Huế, Sài Gòn lan ra các thành phố và thị xã toàn miền Nam. Ngày 20-8-1964, 20 vạn đồng bào Sài Gòn bao vây “Dinh Độc lập”, đòi Nguyễn Khánh từ chức. Ngày 24-8-1964, 3 vạn đồng bào thành phố Đà Nẵng tuần hành kết hợp với bãi chợ, bãi khoá. Ngày 20-9-1964, hơn 10 vạn công nhân Sài Gòn-Gia Định bãi công và tuần hành phản đối chế độ độc tài quân sự Mỹ-Khánh, v.v...Phong trào đấu tranh sôi sục của nhân dân miền Nam đã đẩy nhanh cuộc khủng hoảng trong nguỵ quyền Sài Gòn. Chỉ trong vòng 1 năm rưỡi, từ tháng 11-1963 đến tháng 6-1965, đã xảy ra 14 cuộc đảo chính và phản đảo chính giữa bọn tay sai Mỹ. Nhân dân thành phố Sài Gòn và nhiều thành phố khác đã tạo điều kiện cho các lực lượng vũ trang giải phóng tổ chức nhiều trận đánh rất táo bạo, có hiệu suất cao, nhằm thẳng vào bọn chỉ huy Mỹ và các lực lượng kỹ thuật của chúng ở sào huyệt: Trận tiến công Toà đại sứ Mỹ diệt 217 tên; trận tập kích rạp chiếu bóng Kinh Đô diệt 150 tên Mỹ; trận đánh đắm tàu chở máy bay Cađơ 15 nghìn tấn ở cảng Sài Gòn; trận đánh tàu chở xăng của Mỹ trên sông Nhà Bè thiêu huỷ 70 vạn lít xăng; trận đánh sập khách sạn Caraven (Sài Gòn) giết và làm bị thương gần 100 quân Mỹ; trận đánh mìn vào Khách sạn Brinh (Sài Gòn) khiến 68 tên chết và bị thương; trận bắn súng cối vào sân bay Biên Hoà phá huỷ và làm hỏng 13 máy bay; trận tiến công sân bay Plâycu diệt 359 tên Mỹ và 42 máy bay; trận đánh sân bay Đà Nẵng, diệt 139 tên Mỹ và phá huỷ 47 máy bay, v.v...Từ ngày 1 đến ngày 8-11-1964, tại một địa điểm thuộc vùng giải phóng Tây Ninh, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam tổ chức Đại hội lần thứ II, nhằm động viên nhân dân miền Nam dốc toàn lực, thực hiện đến cùng cuộc kháng chiến toàn diện và trường kỳ chống đế quốc Mỹ xâm lược và bè lũ tay sai bán nước, tiến lên giành thắng lợi to lớn hơn nữa trong thời gian trước mắt. Đại hội kêu gọi mọi người Việt Nam không phân biệt dân tộc, tôn giáo, đảng phái, giai cấp, tầng lớp xã hội, trong và ngoài nước đoàn kết chặt chẽ dưới lá cờ cứu nước của Chủ tịch Hồ Chí Minh, kiên cường chiến đấu vì độc lập, tự do của cả nước. Đại hội đã nhất trí bầu lại Luật sư Nguyễn Hữu Thọ làm Chủ tịch ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam. Tháng 12-1964, quân và dân miền Nam giành thắng lợi lớn trong trận Bình Giã (Bà Rịa) đây là trận đầu tiên quân chủ lực giải phóng chủ động tiến công quân chủ lực ngụy trong 6 ngày đêm, diệt gọn 2 tiểu đoàn cơ động và 1 chi đoàn xe bọc thép M.113 của địch, bắn rơi, bắn hỏng 37 máy bay. Sau chiến thắng Bình Giã, quân giải phóng tiếp tục tiêu diệt nhiều tiểu đoàn quân chủ lực nguỵ trong các trận An Lão, Đèo Nhông, Plâycu, Đồng Xoài, Ba Gia. Tính chung trong 6 tháng đầu năm 1965, quân và dân miền Nam đã loại khỏi vòng chiến đấu 90 nghìn tên địch, trong đó có 3 nghìn tên xâm lược Mỹ.Thắng lợi của quân và dân miền Nam và thất bại của địch đã làm thay đổi so sánh lực lượng trên chiến trường theo hướng có lợi cho quân và dân miền Nam. Lực lượng vũ trang giải phóng với ba thứ quân đã lớn mạnh vượt bậc. Vùng giải phóng đã mở rộng, chiếm phần lớn lãnh thổ miền Nam, trở thành hậu phương trực tiếp và vững chắc của cách mạng miền Nam. Trong vùng giải phóng, quyền làm chủ thuộc về nhân dân, trật tự xã hội mới xuất hiện, ruộng đất của bọn Việt gian bị tịch thu và chia cho nông dân thiếu ruộng. Trong khi đó, về phía địch, chỗ dựa chủ yếu của “chiến tranh đặc biệt“ là nguỵ quân, nguỵ quyền; hệ thống “ấp chiến lược” và thành thị đều bị lung lay tận gốc. Quân ngụy đứng trước nguy cơ tan vỡ. Hầu hết các lực lượng vũ trang địa phương của địch bị tan rã, chủ lực ngụy không chống đỡ nổi những quả đấm của chủ lực quân giải phóng. Hệ thống “ấp chiến lược” bị sụp đổ đến 4/5, các tầng lớp trung gian ngày càng ngả về xu hướng chống Mỹ, ủng hộ hoà bình, trung lập.Thấy rõ nguy cơ sụp đổ của ngụy quân, ngụy quyền và sự thất bại hoàn toàn của“chiến tranh đặc biệt” ở miền Nam, đế quốc Mỹ đã đưa lực lượng chiến đấu của Mỹ trực tiếp tiến hành“chiến tranh cục bộ” ở miền Nam, đồng thời mở cuộc chiến tranh phá hoại, chủ yếu bằng không quân đối với miền Bắc hòng cứu vãn tình thế.