7 giờ sáng ngày 26 tháng 4, một số đơn vị thám báo của Quân lực Việt Nam Cộng hòa tại cụm căn cứ Nước Trong – Long Thành đã có vài cuộc chạm súng nhỏ với các đơn vị trinh sát của Sư đoàn 304. Quân đoàn III (Việt Nam Cộng hòa) tăng phái cho cụm quân ở Nước Trong – Long Thành Lữ đoàn Thủy quân Lục chiến 468. Từ 7 giờ 30 phút đến 16 giờ 30 phút, tướng Nguyễn Văn Toàn lệnh cho Sư đoàn 5 Không quân đánh phá tuyến chuẩn bị của Quân đoàn 2 nhưng bị bắn rơi bốn chiếc A-37, một chiếc UH-1A, lại không gây được thiệt hại đáng kể cho đối phương.[46]
17 giờ ngày 26 tháng 4, Chiến dịch Hồ Chí Minh bắt đầu với tiếng gầm thét của cuộc pháo kích cấp tập từ hơn 20 tiểu đoàn pháo binh thuộc các Quân đoàn 2, 3 và 4 Quân Giải phóng nã các căn cứ của Quân lực Việt Nam Cộng hòa tại Nhơn Trạch, Hố Nai, Biên Hòa, Nước Trong, Long Thành, Đức Thạnh, Bà Rịa, Đồng Dù, Trảng Bàng, Gò Dầu. Trận pháo kích kéo dài gần 1 giờ liền đã làm rung chuyển nội đô Sài Gòn. Pháo binh Quân lực Việt Nam Cộng hòa phản ứng yếu ớt và nhanh chóng bị hỏa lực của Quân Giải phóng dập tắt.[47]
Trên hướng Đông, Quân đoàn 2 sử dụng Sư đoàn 304 mở màn cuộc tấn công vào cụm Long Thành - Nước Trong, đánh bật được Lữ đoàn Thủy quân Lục chiến 468 ra rừng cao su, bắn cháy gần 20 xe tăng, xe bọc thép và chỉ bị tổn thất một xe tăng.[48] Đến đêm 26 tháng 4, Sư đoàn 304 chỉ chiếm được trường thiết giáp, chưa giải quyết được khu vực trường bộ binh và ngã ba đường 15 với các chốt công sự kiên cố vẫn ở trong tay Quân lực Việt Nam Cộng hòa. Tại mũi thứ yếu, Sư đoàn 3 Sao Vàng đã chiếm được các khu vực Bình Giã, Ngãi Giao và Núi Đất sau 2 giờ giao chiến. 17 giờ chiều 27 tháng 4, Trung đoàn 141 của sư đoàn này và Đại đội Xe tăng 4 có pháo binh yểm hộ đã đánh chiếm thị xã Bà Rịa và huyện Xuyên Mộc. Quân lực Việt Nam Cộng hòa chốt giữ tại cầu Cỏ May đã phá cầu nhưng không chặn được mũi vu hồi sâu của Sư đoàn 3 Sao Vàng và phải rút chạy. 16 giờ ngày 29 tháng 4, Sư đoàn 3 chiếm thị xã Vũng Tàu.[49] Các phân đội Z23, Z22 Lữ đoàn 316 và Tiểu đoàn 81 (Trung đoàn Đặc công Cơ giới) chiếm 2 đầu cầu Rạch Chiếc nhưng bị Quân lực Việt Nam Cộng hòa phản kích nên có 30 người hi sinh.[50] Các lực lượng địa phương giải phóng các huyện Long Điền, Đất Đỏ, Xuyên Mộc và các mảng nông thôn 2 bên quốc lộ 15, 25, 19, 1 và 2.
Sáng 27 tháng 4, Sư đoàn 325 từ mũi thứ yếu chuyển thành mũi chủ yếu đánh vu hồi vào sườn trái cụm quân Việt Nam Cộng hòa tại Nước Trong - Long Thành, phối hợp với Sư đoàn 304 tấn công từ hướng đối diện. Sư đoàn 5 Không quân Việt Nam Cộng hòa điều động hơn 114 phi vụ oanh kích vào đội hình QGP nhưng không cản được đường tiến của Lữ đoàn Xe tăng 203 Quân Giải phóng và bị bắn rơi 2 chiếc F-5, 4 chiếc A-37, 3 chiếc A-1 và 1 chiếc HU-1A.[48] 16 giờ 30 phút chiều 27 tháng 4, Sư đoàn 325 đánh chiếm Long Thành, bắt hơn 500 tù binh. Sang ngày 28 tháng 4, căn cứ Nhơn Trạch bị Sư đoàn 304 đánh chiếm. Bộ Tư lệnh Quân đoàn 2 cho triển khai ngay Lữ đoàn Pháo binh 164 tại đây để pháo kích sân bay Tân Sơn Nhất. Tuyến phòng thủ hướng Đông Nam Sài Gòn của Quân đoàn III - Quân lực Việt Nam Cộng hòa bị vỡ một mảng lớn.[49]
Để yểm trợ cho mặt trận, Đoàn Pháo binh 75 đặt trận địa tại Hiếu Liêm từ ngày 14 tháng 4 liên tục khống chế tê liệt sân bay Biên Hòa.
Trên hướng Đông Bắc, 4 giờ 7 phút sáng 27 tháng 4, Quân đoàn 4 gồm Sư đoàn 341 và Sư đoàn 6 tấn công Trảng Bom, Suối Đỉa và Long Đạt, tướng Lê Minh Đảo điều Chiến đoàn 52 có 8 xe tăng yểm hộ đánh vào sườn đội hình tấn công của Sư đoàn 7 nhưng lại bị Sư đoàn 341 tấn công từ bên sườn, 4 xe tăng bị bắn cháy. 8 giờ 30 phút sáng 27 tháng 4, yếu khu quân sự Trảng Bom bị QGP đánh chiếm, gần 500 sĩ quan, binh sĩ Quân lực Việt Nam Cộng hòa bị bắt làm tù binh. 9 giờ sáng 27 tháng 4, số quân còn lại của Sư đoàn 18 và một chi đoàn của Lữ đoàn 3 Thiết giáp Quân lực Việt Nam Cộng hòa rút từ Trảng Bom về Suối Đĩa đã bị phục kích hai bên đường, khoảng 2000 quân và gần 100 xe các loại bị Sư đoàn 341 QĐNDVN bắt giữ.[51] Trên hướng thọc sâu, Sư đoàn 7 (Quân đoàn 4) phát triển đến Hố Nai thì phải dừng lại để phối hợp với sư đoàn 341 và sư đoàn 6 thực hiện đòn tấn công tổng hợp vào các lực lượng của Lữ đoàn 3 Thiết giáp và Lữ đoàn Dù 4 Quân lực Việt Nam Cộng hòa. Đến quá nửa đêm 28 tháng 4, do bị thệt hại nặng, Lữ đoàn 3 Xe tăng và Lữ đoàn 4 Dù phải lùi về Gò Vấp.[52] Trung đoàn Đặc công 113 của Quân Giải phóng miền Nam Việt Nam chiếm Cầu Gềnh, Rạch Cát nhưng không giữ được, chưa chiếm được Cầu Mới.